学术快报|清华大学生命科学学院钟毅团队阐释情绪状态相关的记忆提取适应性的神经机制

在复杂多变的自然环境中，动物需要根据自己所处的环境与状态灵活地使用记忆。其中，根据日常的情绪状态灵活地调整记忆提取的策略与效率，对动物有着重要意义，但相关的神经机制并不清楚。另一方面，记忆功能的障碍在许多情绪障碍疾病如抑郁症中都有所揭示(1)，但情绪系统如何和记忆系统相互影响的研究也并不深入。

2022年11月11日，清华大学生命科学学院、清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅课题组在Science Advances杂志上在线发表了论文 Adult newborn granule cells confer emotional state–dependent adaptability in memory retrieval（成年新生神经元介导情绪状态依赖的记忆提取适应性）。通过小鼠模型，该研究发现了记忆提取前的情绪状态可以双向调节情境记忆的提取，该调节是通过海马体齿状回区域中的成年新生颗粒细胞实现的。该研究也发现了抑郁症模型小鼠中，社交奖赏失去调节记忆的效果而社交压力的效果不受到影响，为理解抑郁症模型的情绪障碍与认知障碍的关系提供了一种新的思路。

首先，作者检测了社交奖赏和社交压力对小鼠学习记忆过程的影响，并发现在情境记忆提取前给予测试小鼠社交奖赏和社交压力可以分别增强和减弱小鼠的记忆提取。这种调节作用具有短暂的时间窗（30分钟）并且可以被另一种刺激逆转，支持了社交奖赏和社交压力是一种情绪状态对记忆提取即时的、灵活的、适应的调节过程。为了进一步证明这种调节是作用于记忆提取而不是其他行为系统，作者检测了社交奖赏和社交压力在提取过程中对记忆痕迹细胞激活模式的影响。作者发现，社交奖赏促使小鼠在提取中激活更多的记忆痕迹细胞（学习过程中被c-Fos启动标记的细胞）而社交压力则抑制记忆痕迹细胞的激活并且促使更多的非记忆痕迹细胞激活。该结果表明了奖赏状态增强了记忆提取的信噪比，而压力状态则降低了记忆提取的信噪比。针对这一现象，作者解释，这种现象可能的生理意义在于当动物处于奖赏状态时，可以通过更准确的记忆提取充分的搜索资源，而在危险状态时则需要快速提取记忆的进行防御性决策从而导致记忆提取效率的缺失，这是一种情绪状态相关的一种记忆适应性的表现。

进一步地，作者尝试回答这样的情绪信息是如何传递到记忆系统并转换为对记忆提取的调节的。之前的研究发现，海马体的成年新生神经元在情绪调节和记忆过程中都有着重要功能(2)，并且揭示了压力刺激会抑制海马体成年新生神经元的发生而奖赏相关的刺激可以拮抗这种抑制或直接促进成年新生神经元的发生(3–5)，这表明了海马体的成年新生神经元对双向情绪信息的敏感性。因此，作者接下来检测了成年新生神经元是否参与了该调节过程。首先作者检测了小鼠在记忆提取前的成年新生神经元的激活程度,发现了社交奖赏和社交压力均提高了成年新生神经元的激活程度。进一步的，在阻断了成年神经元发生的小鼠（使用X射线辐照、药物阻断干细胞分裂、杀伤成年新生神经元）、缺少成年新生神经元的老年小鼠以及化学抑制了新生神经元活动的小鼠中，这种情绪状态介导的记忆提取适应性都没有被观察到（图1）。在记忆痕迹细胞重激活层面，阻断成年神经发生的小鼠也同样观测不到情绪状态影响记忆痕迹细胞重激活的现象，这些结果表明，成年新生神经元可能是接受情绪信息并且在转换为记忆调节的关键因素。

图1.成年新生神经元介导情绪状态依赖的记忆调节

进一步地，作者发现社交奖赏可以通过新生神经元抑制提取前的海马体齿状回神经活动而社交压力则会引发齿状回的神经活动水平，通过光遗传操纵模拟这两种齿状回的神经活动变化可以分别模拟社交奖赏状态介导的对记忆提取的上调以及社交压力状态介导的对记忆提取的下调。这些证据支持了，成年新生神经元是通过调节海马体齿状回整体的神经活动，最终影响后续记忆提取中记忆痕迹信号和非记忆痕迹噪音来介导对记忆提取的调节的。

最后，在具有情绪障碍的抑郁症相关的疾病模型鼠中，作者发现社交奖赏无法实现对记忆提取的调节，而社交压力则依然可以实现对记忆提取的抑制。并且通过运动增强小鼠的成年神经发生可以阻止这一现象的发生。该发现可能是抑郁症理论中负向偏差性记忆的一种新的表现形式，也为理解抑郁症发病机制和认知障碍的表现提供了新的角度。

至此，作者在这项研究中揭示了成年新生神经元是小鼠在不同情绪状态下灵活提取记忆的神经基础（图2），提供了一种系统理解海马体成年新生神经元在情绪功能与记忆过程中角色的新思路，并为理解抑郁症相关疾病模型的认知障碍提供了全新的视角。

图2.记忆提取适应性模型

清华生命学院2016级博士生雷博(已毕业)、清华生命学院2017级博士生康碧琳是本文的共同第一作者。另外，Brandeis University的林婉桐同学、清华大学医学院医学实验班的陈海潮同学、清华大学生命学院2020级博士生郝悦钧同学参与了本课题、清华大学生命学院马健助理研究员、清华大学生命学院时松海教授为该研究提供了重要帮助。本研究获得了国家自然科学基金创新研究群体项目和清华-北京生命科学联合中心的资助。

参考文献：

1. D. G. Dillon, D. A. Pizzagalli, Mechanisms of Memory Disruption in Depression. Trends in Neurosciences. 41, 137–149 (2018).

2. C. Anacker, R. Hen, Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility — linking memory and mood. Nature Reviews Neuroscience. 18, 335–346 (2017).

3. M. Opendak, E. Gould, Adult neurogenesis: a substrate for experience-dependent change. Trends in Cognitive Sciences. 19, 151–161 (2015).

4. S. Ramirez, X. Liu, C. J. MacDonald, A. Moffa, J. Zhou, R. L. Redondo, S. Tonegawa, Activating positive memory engrams suppresses depression-like behaviour. Nature. 522, 335–339 (2015).

5. Fred H. Gage, Adult neurogenesis in mammals. Science (2019).

钟毅

教授，清华大学生命学院

研究员，清华-IDG/麦戈文脑科学研究院

研究员，清华-北大生命联合中心

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn2136

IDG/McGovern Institute for Brain Research at Tsinghua

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